Zymeworks Presentasikan Data Baru Program Pengembangan Praklinis Di Pertemuan American Association for Cancer Research 2024
KALBARNEWS.CO.ID ( (VANCOUVER) -- Zymeworks Inc. (Nasdaq: ZYME), sebuah
perusahaan bioteknologi tahap klinis yang mengembangkan beragam rangkaian
bioterapi baru dan multifungsi untuk meningkatkan standar perawatan bagi pasien
sulit- mengobati penyakit, hari ini mengumumkan lima presentasi termasuk data
baru dari program tahap pengembangan praklinisnya pada Pertemuan Tahunan
American Association for Cancer Research (AACR) 2024 yang diadakan di San
Diego, California pada 5-10 April 2024. (8 April 2024)
“Tim kami menantikan untuk berbagi data baru dari portofolio
kuat kami yang terdiri dari terapi antibodi multispesifik dan konjugat
antibodi-obat termasuk ZW191, yang merupakan kandidat IND 2024,” kata Paul
Moore, Ph.D., Chief Scientific Officer di Zymeworks. “Data ini memberikan
wawasan baru yang penting yang menyoroti potensi kandidat kami untuk mewakili
kemajuan besar dalam pengobatan kanker sekaligus menunjukkan potensi untuk
mengembangkan generasi baru konjugat obat-antibodi baru dan terapi antibodi
multispesifik.”
Sorotan Presentasi
ZW191 - konjugat obat antibodi yang menargetkan FRα dengan
aktivitas praklinis yang kuat di berbagai indikasi yang mengekspresikan FRα
Abstrak: 1862
Kategori Sesi: Terapi Eksperimental dan Molekuler
Judul Sesi: Teknologi Berbasis Antibodi dan Inhibitor Baru
ZW191 adalah konjugat obat antibodi (ADC) penargetan FRα yang
dibedakan berdasarkan antibodi baru dan muatan inhibitor topoisomerase I baru.
Profil aktivitas praklinis yang menarik mendukung pengembangan ZW191 di
berbagai jenis tumor, termasuk kanker ovarium FRα-tinggi/menengah/rendah dan
indikasi yang mengekspresikan FRα lainnya, termasuk kanker paru-paru non-sel
kecil, kanker endometrium, dan kanker payudara triple-negatif. Pengajuan obat
baru investigasi (IND) atau setara asing direncanakan pada tahun 2024.
Hasil Utama:
· Internalisasi yang
unggul, pengiriman muatan, dan penetrasi spheroid ke antibodi multispesifik
bertarget FRα lainnya.
· Muatan aktif
pengamat mendorong aktivitas dalam pengaturan dengan ekspresi FRα yang
heterogen.
· Dapat ditoleransi
dengan baik, dengan dosis toksik tidak parah tertinggi sebesar 60 mg/kg pada
primata non-manusia.
Menyaring antibodi format baru untuk merancang ADC bispesifik
yang mengatasi heterogenitas target
Abstrak: 2052
Kategori Sesi: Terapi Eksperimental dan Molekuler
Judul Sesi: Teknologi Baru
Heterogenitas ekspresi target antar pasien dan intra-tumoral
merupakan hambatan dalam desain ADC yang menargetkan antigen terkait tumor tunggal
(TAA). Sementara muatan aktif pengamat mengurangi heterogenitas target
intra-tumoral, ADC bispesifik yang menargetkan dua TAA berbeda secara
independen memberikan pendekatan tambahan untuk mengatasi keterbatasan yang
terkait dengan profil ekspresi antigen target tunggal. Namun yang penting dalam
pendekatan ADC bispesifik ini adalah identifikasi format antibodi bispesifik
optimal yang cocok untuk pengiriman muatan ke dua antigen tumor independen.
Untuk mengatasi tantangan ini, pendekatan desain dan skrining baru dari ADC
bispesifik digunakan, menggunakan FRα dan NaPi2b sebagai pasangan target
teladan, yang diekspresikan secara independen di berbagai jenis kanker.
Hasil Utama:
· Memanfaatkan
Azymetric™, biokonjugasi, spektrometri massa analitik, dan penyaringan
fungsional throughput tinggi, alur kerja untuk pembuatan dan karakterisasi ADC
bispesifik yang cepat dibuat untuk mengidentifikasi format, paratope, dan
valensi yang optimal.
· Perpustakaan yang
terdiri dari 48 molekul ADC bispesifik yang menargetkan FRα dan NaPi2b dengan
cepat dihasilkan yang mencakup beberapa paratop, format antibodi, dan tempat
valensi (1+1, 2+1, 2+2). Penapisan fungsional perpustakaan di beberapa lini sel
kanker yang mengekspresikan FRα dan/atau NaPi2b mengungkapkan rentang pengikatan,
internalisasi, dan sitotoksisitas yang bergantung pada epitop, valensi, dan
geometri format.
Pengembangan model spheroid garis sel kanker tiga dimensi untuk
karakterisasi fungsional in vitro konjugat obat antibodi sitotoksik
Abstrak: 3127
Kategori Sesi: Terapi Eksperimental dan Molekuler
Judul Sesi: Konjugat Antibodi-Obat
Konjugat obat-antibodi adalah kelas terapi kanker efektif yang
terdiri dari muatan penghubung yang terkonjugasi ke antibodi monoklonal yang
menargetkan TAA, untuk memungkinkan pengiriman muatan sitotoksik ke sel kanker.
Model monolayer in vitro standar saat ini tidak cukup mencerminkan kompleksitas
jaringan tumor in vivo, khususnya dalam pertimbangan interaksi antara terapi
berbasis protein seperti antibodi dalam lingkungan tiga dimensi (3D). Untuk
mengatasi hal ini, dikembangkan metodologi untuk menghasilkan model spheroid 3D
in vitro dari lini sel kanker dengan cara yang cepat, kuat, dan seragam. Metode
selanjutnya diintegrasikan untuk mengevaluasi kemampuan penetrasi jaringan dan
aktivitas sitotoksik dari antibodi atau ADC yang berbeda secara struktural yang
membawa berbagai kelas muatan yang menargetkan beberapa TAA.
Hasil Utama:
· Sebuah metode yang
mudah diterapkan untuk menghasilkan spheroid garis sel kanker dengan cepat
telah dibuat dan diterapkan pada lebih dari 50 garis sel kanker berbeda yang
diabadikan yang berasal dari lebih dari 10 jenis jaringan, menunjukkan fitur
morfologi yang bervariasi dengan tingkat keberhasilan >95%.
· Uji in vitro
dikembangkan untuk mengevaluasi kemampuan penetrasi spheroid dan aktivitas
sitotoksik 3D dari antibodi multispesifik dan ADC, sehingga memungkinkan
interogasi berbagai format antibodi dan kelas muatan.
· Model dan pengujian
3D ini berfungsi sebagai alat fungsional berharga yang memberikan peningkatan
terjemahan antara aktivitas in vitro dan in vivo, mendukung karakterisasi
kandidat ADC terapeutik dan kemajuan jalur pipa mereka.
TriTCE Co-Stim: Platform pengaktifan sel T trispesifik generasi
berikutnya dengan kostimulasi CD28 terintegrasi, dirancang untuk meningkatkan
respons dalam pengobatan tumor padat
Abstrak: 6719
Kategori Sesi: Imunologi
Judul Sesi: ICE yang Ditargetkan
Infiltrasi sel T yang rendah dan alergi sel T merupakan
tantangan yang terkait dengan pengobatan tumor padat dengan pengaktifan sel T
bispesifik (TCE) konvensional yang melibatkan CD3 1 .
Dengan mengoptimalkan “Signal 1” (CD3) dan “Signal 2” (CD28) dalam konteks
molekul tunggal, TCE trispesifik ko-stimulasi (TriTCE Co-Stim) mempunyai
potensi untuk meningkatkan respons terapeutik melebihi yang dapat dicapai oleh
CD3- konvensional. berbasis TCE dengan menstimulasi proliferasi sel T pada
pasien dengan tumor yang infiltrasinya buruk dan memberikan kontrol antitumor
yang lebih tahan lama dengan meningkatkan aktivasi sel T.
Hasil Utama:
· Dibandingkan dengan
TCE bispesifik komparator, molekul utama CLDN18.2 TriTCE Co-Stim memediasi
peningkatan pembunuhan sel tumor yang dimediasi sel T pada rasio E:T yang
rendah, menunjukkan aktivitas yang dimediasi sel T yang berkelanjutan dalam
pengujian tantangan serial dan mendukung aktivitas antitumor yang unggul dalam
hal yang dimanusiakan. model kanker lambung.
· Desain TriTCE
Co-stim memfasilitasi pengikatan sel T cis dan aktivasi CD28 yang memerlukan
keterlibatan CD3 secara bersamaan tanpa tingkat sitokin yang terdeteksi yang
diamati pada saat inkubasi dengan sel mononuklear darah tepi manusia tanpa
adanya keterlibatan target tumor.
· CLDN18.2 TriTCE
Co-stim dapat ditoleransi dengan baik pada primata non-manusia setelah
pemberian dosis berulang, dengan peningkatan sitokin perifer minimal dan tidak
ada perubahan histopatologis sesuai target yang diamati.
DLL3 TriTCE Co-Stim: Pengikut sel T trispesifik generasi
berikutnya dengan kostimulasi CD28 terintegrasi untuk pengobatan kanker yang
mengekspresikan DLL3
Abstrak: 6716
Kategori Sesi: Imunologi
Judul Sesi: ICE yang Ditargetkan
Kanker paru-paru sel kecil (SCLC) adalah kanker neuroendokrin
agresif dengan prognosis buruk dan tingginya kebutuhan medis yang tidak
terpenuhi 2 . DLL3 adalah target terapi yang diekspresikan
secara selektif pada SCLC dan tumor neuroendokrin lainnya. TCE bispesifik yang
menargetkan DLL3 telah memasuki klinik dan menunjukkan aktivitas anti-tumor
yang menggembirakan pada pasien SCLC 3,4 ; namun,
SCLC sering kali dicirikan oleh lingkungan mikro yang imunosupresif dan
infiltrasi sel T yang buruk, yang dapat membatasi aktivitas klinis para
penggiat CD35 . DLL3 TriTCE Co-Stim adalah TriTCE yang
dirancang untuk melibatkan CD3 dan CD28 secara optimal untuk mengarahkan dan
meningkatkan respons sel T sitotoksik terhadap sel tumor yang mengekspresikan
DLL3 sambil mempertahankan profil keamanan yang diinginkan. Pendekatan ini
mempunyai potensi untuk meningkatkan hasil bagi pasien, terutama pasien dengan
infiltrasi tumor yang buruk, dengan meningkatkan kedalaman dan ketahanan
respons.
Menggunakan platform TriTCE Co-stim Zymeworks yang
dikombinasikan dengan teknologi Azymetric™️ dan EFECT™️ kami, kami membuat
panel format antibodi DLL3 TriTCE Co-Stim dan mengevaluasi berbagai format,
geometri, dan afinitas paratop, yang memungkinkan optimalisasi selektivitas dan
aktivitas untuk mempromosikan indeks terapeutik yang diperluas dengan
peningkatan aktivitas anti-tumor.
Hasil Utama:
· Menginduksi
sitotoksisitas in vitro yang lebih besar dan meningkatkan proliferasi dan
kelangsungan hidup sel T dibandingkan dengan TCE bispesifik.
· Tidak menunjukkan
ikatan silang sel T dan menunjukkan pengikatan sel T cis pada CD28, yang
memerlukan keterlibatan CD3 secara bersamaan.
· Memediasi
peningkatan regresi tumor in vivo dalam model xenograft manusiawi SCLC yang
relatif terhadap patokan klinis TCE. (LAN)
